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然而，近日在AHA 2020年科学会议上发表的两项重要试验都双双折戟，omega-3用于高风险人群并没有比玉米油安慰剂提供更多的心血管益处。这一波反转再次引发了探讨。Vascepa在REDUCE-IT研究中取得阳性结果的原因是什么？Omega-3成分要起到有意义的“护心”效果，在成分搭配、剂量等方面，有哪些关键？STRENGTH研究：相似的高剂量，截然不同的阴性结果
这项名为STRENGTH的双盲随机试验由克利夫兰诊所心脏与血管研究所（Cleveland Clinic Heart and Vascular Institute）领衔开展。试验针对已接受他汀治疗至少4周，且仍然心血管风险升高、甘油三酯偏高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）偏低的患者，检测增加omega-3治疗能否改善心血管结局。
▲STRENGTH研究结果同步发表在《美国医学会杂志》（JAMA）试验用omega-3是一款同时含有EPA和DHA的羧酸配方产品（Epanova，omega-3 CA），这一配方可以提高生物利用度。早期研究表明，试验中采用Epanova 4 g/天的剂量，对血浆EPA水平的影响与已获批纯化EPA相似，同时还能补充DHA水平。试验纳入了来自全球22个国家/地区的13,078名受试者，随机分组接受每天4克 Epanova或玉米油安慰剂。研究主要终点为对主要不良心血管事件（MACE）的影响，包括心血管死亡、心梗、中风、冠脉血运重建或不稳定型心绞痛。由于中期分析得出阴性结果，这项试验被提前停止。Epanova确实升高了试验组患者的血浆omega-3水平。在12个月时，试验组血浆EPA增加 268.8%，DHA增加39.7%；安慰剂组则分别降低了10.5%和6.9%。然而，血浆omega-3水平升高并没有转化为心血管预防的益处。试验组患者的甘油三酯降低程度更大（-19.0% vs -0.9%，P <0.001）。试验组患者高密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高1.2%，对照组则降低了1.1%。中位随访时间为42个月的数据显示，两组患者分别有12%和12.2%发生MACE事件，风险相似。换言之，相较于玉米油安慰剂，Epanova未能预防MACE。
▲Omega-3组（蓝线）和玉米油对照组（黄线）的MACE风险相似（图片来源：参考资料[1]）
此外，试验组有更多患者（24.7% vs 14.7%）经历了胃肠道不良事件，并且新发房颤风险升高69%（患者比例2.2% vs 1.3%）。另一项名为OMEMI的试验来自挪威，由奥斯陆大学医院（Oslo University Hospital）团队领衔。试验在1027名近期经历心梗的老年人（70-82岁）中检测了低剂量1.8 g/天omega-3补充剂（930mg EPA + 660mg DHA）或玉米油安慰剂对后续2年中心血管事件风险的影响。据研究团队介绍，这些受试者代表了 “非常高风险的人群”。
▲OMEMI研究结果同步发表在AHA旗下期刊Circulation两年后，omega-3补充剂组患者在血液指标上显示出了优势，EPA和DHA水平分别增加87%和16%，对照组则分别下降了13%和8%。Omega-3补充剂组患者的甘油三酯下降8.1%，安慰剂组则升高5.1%。两组患者的LDL-C都没有明显变化。但相似地，血液指标的改善未转化成心血管结局的获益。在试验主要终点上，omega-3补充剂组和对照组分别有21.4%和20.0%的患者发生了非致命急性心梗、意外血运重建、中风、因心衰住院或死亡，两组心血管事件风险没有差异。此外，omega-3补充剂显示出了增加房颤风险84%的趋势，尽管统计学不显著，但考虑到老年人本身属于房颤高风险人群，研究团队认为这一发现值得注意。基于这些发现，研究团队不建议服用任何剂量的omega-3膳食补充剂，如有必要应接受处方药物剂量。相较于REDUCE-IT试验，此次发表的两项试验都采用了EPA+DHA的混合成分。一种观点是，DHA未必是锦上添花，可能反而会抵消DPA的心血管好处。REDUCE-IT试验的首席研究员、哈佛医学院Deepak Bhatt博士表示，正在涌现的一些基础科学数据支持这一观点，而且“已经有另一项试验JELIS也显示了仅采用EPA的心血管益处。”Roger S. Blumenthal博士团队也提出，“尽管DHA的适度增加似乎不至于抵消EPA大幅增加的效果，但尚无DHA单一成分的试验来验证DHA对动脉粥样硬化性心血管疾病的效果。”
▲经过REDUCE-IT试验证明、并获得美国FDA批准的Vascepa是高纯度EPA，不含DHA（图片来源：Vascepa官网）
三项试验的另一处明显差异是对照安慰剂的选择。这两项试验采用的是玉米油，而REDUCE-IT试验选择了矿物油。克利夫兰诊所Steven E. Nissen博士指出，在STRENGTH试验中，玉米油未显示对载脂蛋白B，LDL-C和炎症标志物高敏C反应蛋白水平有不利影响。而REDUCE-IT中不排除矿物油与他汀类药物的相互作用而增加了对照组的风险、反而显示出治疗组的临床益处。另一方面，在与REDUCE-IT相似的高剂量EPA下，为何STRENGTH试验也同样改善了血浆EPA浓度，却未能最终影响心血管事件？在JAMA同期刊发的社论中，约翰霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）的Roger S. Blumenthal博士等三位专家推测，配方工艺可能是一个因素。“特定配方可能会改变EPA在体内的分布，并影响其对下游组织的作用。而血浆EPA浓度可能无法反映这种差异。”除此之外，三项试验都提示了omega-3可能增加房颤风险。然而，评估包括omega-3在内多种补充剂对健康影响的VITAL研究中，在长达5年多的随访后，海洋omega-3未显示出对房颤事件的影响。基于目前的证据，贝勒医学院（Baylor College of Medicine）Salim Virani博士认为这仍然是需要关注的问题。
“Omega-3脂肪酸能否改善健康，这个问题对于患者、医生和医疗保健系统而言都至关重要。但基于目前的知识，我们仍然无法确定这个问题的答案。”在一篇编者按中，JAMA副主编Gregory Curfman如此总结。希望更多证据的积累，能为我们指出更清晰的方向。但基于现有信息，比较确定的是，仅仅作为膳食补充剂的低剂量鱼油，怕是起不到显著作用。心血管一级预防，阿司匹林下车，鱼油上车？看看哈佛研究者怎么说
参考资料（可上下滑动查看）
[1] Nicholls SJ, et al., (2020). Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA, DOI: 10.1001/jama.2020.22258.
[2] Sharma G, et al., (2020). Effects of omega-3 fatty acids on major adverse cardiovascular events: what matters most: the drug, the dose, or the placebo?. JAMA, DOI: 10.1001/jama.2020.22387.
[3] Curfman G. (2020). Do omega-3 fatty acids benefit health?. JAMA, DOI: 10.1001/jama.2020.22898.
[4] Kalstad AA, et al., (2020). Effects of n-3 fatty acid supplements in elderly patients after myocardial infarction: a randomized controlled trial. Circulation, DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052209.
[5] Omega-3s Humbled by Corn Oil Placebo in Two Trials. Retrieved November 17, 2020, from https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/aha/89683
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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